Budovy nádraží v roce 1930 společně vyprojektovali Dr. Ing. Karel Caivas a Ing. arch. Vladimír Weiss. Samotná výstavba skladišť, ramp a později i správní budovy probíhala v letech 1931–1934, do provozu bylo nádraží uvedeno v roce 1936. Svému účelu sloužilo až do roku 2002, kdy byl jeho provoz definitivně ukončen. I přes minimální údržbu zůstaly jednotlivé objekty zachovány v dobrém technickém stavu a s množstvím autentických detailů. I proto byly nádražní budovy zapsány v roce 2013 na seznam národních kulturních památek.

Rozloha celého areálu nádraží je asi 33 hektarů. Soubor objektů se skládá z administrativní budovy a dvou kolmo připojených budov skladišť. Budovy tak společně tvoří jeden celek ve tvaru U, který je vzájemně propojen systémem ocelových konstrukcí lávek a výtahů sloužících k přesunu materiálu. Žižkovské nákladové nádraží představuje velmi sofistikovanou funkcionalistickou průmyslovou stavbu, která byla ve své době provozně nejmodernějším nádražím v Evropě. Promyšlená organizace provozu umožňovala skloubit funkci překladiště státních drah a soukromých skladišť s oddělenými trasami manipulace zboží. Novinkou byly mimo jiné také patrové objekty skladišť propojené výtahy s propojujícími tunely v suterénu. Unikátní bylo i použití etážových skladišť po obou stranách kolejiště.

V roce 2024 zakoupilo Hlavní město Praha od Českých drah budovu Nákladového nádraží Žižkov a okolní pozemky. V památkově chráněné budově město plánuje vybudovat školu, byty, kulturní centrum, komerční prostory či kanceláře. V dubnu 2025 zastupitelstvo městské části Praha 3 schválilo takzvané plánovací smlouvy se čtyřmi investory, kteří připravují projekty bytové zástavby v brownfieldu bývalého Nákladového nádraží Žižkov. Developeři se zavázali, že v rámci výstavby dojde např. k vybudování mateřských a základních škol, parků, bytů vhodných i pro dostupné a nájemní bydlení, a že poskytnou další pozemky nezbytné pro budování tramvajové trati.